Vers un diagnostic plus fiable de la maladie d’Alzheimer chez le patient

Depuis des années, les scientifiques et les cliniciens se heurtent à une difficulté : comment diagnostiquer la maladie d’Alzheimer avant le décès de façon tout à fait fiable puisque seule l’autopsie permet aujourd’hui de décrire les agrégats de protéine tau dans le cerveau et donc de savoir avec certitude de quel type de maladie neuro-dégénérative souffrait la personne.

Face au patient, le clinicien peut, sur base des symptômes cliniques - qui dépendent des régions cérébrales touchées - déterminer de quelle pathologie il s’agit. Toutefois, la maladie se développe parfois dans des régions cérébrales inhabituelles, ce qui fausse le diagnostic. Or celui-ci est primordial puisque le traitement dépend de la pathologie.

Parmi les maladies neurodégénératives, les tauopathies (incluant la maladie d’Alzheimer) se caractérisent par l'accumulation progressive et anormale dans les cellules neuronales d’agrégats de la protéine tau. La protéine tau permet de stabiliser le cytoskelette et existe dans différents types d’isoformes suivant le nombre de domaines de liaison aux microtubules (isoformes dits 3R ou 4R avec 3 ou 4 domaines de liaison aux microtubules respectivement). Dans la maladie d’Alzheimer, tous les isoformes sont malades et s’agrègent. Dans d’autres tauopathies, ce sont soit les isoformes 4R soit les isoformes 3R qui s’accumulent.

A ce jour, seule l’autopsie permet de distinguer les agrégats des isoformes 3R et 4R et de poser un diagnostic avec certitude.  Ces agrégats ne peuvent cependant pas être mesurés dans le liquide céphalo-rachidien prélevé par ponction lombaire sur les patients. 

L’équipe de Bernard Hanseeuw (WEL Research Institute – UCLouvain) a exploré une autre piste en s’intéressant aux modifications ‘post-traductionnelles’ de la protéine tau, des modifications qui touchent toute protéine après sa synthèse et entrainent un changement de sa fonction. En travaillant sur du matériel autopsique cérébral, ils ont analysé les modifications les protéines tau solubles et agrégées et ont découvert que des modifications sur la protéine soluble déterminent le type d’isoformes qui s’agrègent et donc président au type de maladie sur le plan biochimique.  L’originalité du travail est d’avoir comparé la protéine soluble et les agrégats, alors que l’essentiel des biochimistes travaillent sur les agrégats, visibles au microscope.

Pour les chercheurs, c’est un fameux encouragement à poursuivre ces recherches, cette fois sur le liquide céphalo-rachidien qui peut être directement prélevé sur le patient afin de déterminer du vivant du patient le type d’agrégats qui se forment dans le cerveau et pouvoir tenter de traiter la pathologie correctement identifiée.

Référence : Kyalu Ngoie Zola et al (2023) Nat Commun 14, 3706

Source : Communiqué de presse UCLouvain

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